Der AhR ist von zentraler Bedeutung für die Kommunikation zwischen Immunzellen und Darmepithelzellen. AhR-Liganden aus der Nahrung oder aus der Darmflora aktivieren den AhR, fördern dadurch das Überleben und die Proliferation von Immunzellen und tragen so wesentlich zur Immunzellhomöostase bei.
Der präklinische Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit zweier nicht-toxischer AhR-Liganden wurde im Mausmodell der chronischen Natriumdextransulfat (DSS)-induzierten Kolitis als dem meist akzeptierten Standardtiermodell für CED bereits gezeigt. Auf Basis dieser präklinischen Proof-of-Concept-Studie sollen im Rahmen dieses Projektes geeignete AhR-Liganden identifiziert werden, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind oder für die bereits erste Ergebnisse aus klinischen Studien vorliegen (Repurposing). Die Wirksamkeit identifizierter AhR-Liganden wird dann im chronischen DSS-Kolitismodell sowie in einem bakteriell induzierten chronischen Kolitismodell in der Maus getestet.
Generelles Vorgehen
Die Identifizierung von AhR-Liganden wird durch ein Screening der Repurposing-Bibliotheken am Fraunhofer ITMP ScreeningPort durchgeführt. Die neu identifizierten Kandidaten werden dann am Fraunhofer IZI in vivo (im Tiermodell) auf ihre Wirksamkeit getestet. Die Analytik der Krankheitsmodelle umfasst das In-vivo-Monitoring (Endoskopie) sowie Histologie, Immunphänotypisierung, Mikrobiomanalyse, Proteom- und Transkriptomanalyse und wird am Fraunhofer IZI und IIS durchgeführt.
Ziel und Ausblick
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen gehen mit einer langfristigen Therapie, möglichen Operationen und einem wesentlichen Verlust an Lebensqualität für die Betroffenen einher. Sollte die therapeutische Wirksamkeit von AhR-Liganden für die Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sowohl im Tier als auch in weiterführenden klinischen Studien am Menschen bewiesen werden können, hätte man einen neuartigen Ansatz, diese Erkrankungen zu behandeln.
AhR-Liganden, die im In-vivo-Test sowohl ihre Wirksamkeit für die Behandlung der CED zeigen als auch sicher und verträglich sind, müssen anschließend in einer ersten Proof-of-Concept-Studie auch ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Menschen unter Beweis stellen.